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利用種特異性轉(zhuǎn)錄組技術(shù)揭示乳腺癌中腫瘤和基質(zhì)的交互作用

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10%，在婦女僅次于子宮癌，絕經(jīng)期前后的婦女發(fā)病率較高，僅約1-2%的乳腺患者是男性。通常發(fā)生在乳房腺上皮組織的惡性腫瘤，是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌的病因尚未完全清楚，而探究癌細(xì)胞間、與周圍基質(zhì)間相互作用的研究幾乎沒有。

為深入研究人類細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)后腫瘤-基質(zhì)交互作用(異種移植)，文章對人和小鼠混雜在一起的細(xì)胞進(jìn)行實驗，描述一個以信息分析學(xué)為基礎(chǔ)的，全基因組轉(zhuǎn)錄分析的技術(shù)，從小鼠和人類混合的細(xì)胞群體中解碼人類和小鼠轉(zhuǎn)錄本。

文章使用的這個新的種特異的測序技術(shù)-稱為S3(“S-cube”)——探索兩個不同的乳腺癌細(xì)胞系（移植在不同免疫狀態(tài)的小鼠乳腺脂肪墊組織）的轉(zhuǎn)錄變化。發(fā)現(xiàn)MCF7和MDA-MB-231對脂肪墊異種移植的反應(yīng)不同、基質(zhì)對于MCF7和MDA-MB-231細(xì)胞移植的反應(yīng)也不同。

數(shù)據(jù)表明，S3 技術(shù)能準(zhǔn)確記錄人類和小鼠細(xì)胞混雜在一起的轉(zhuǎn)錄變化，對于解碼組織或細(xì)胞間相互作用的轉(zhuǎn)錄實驗意義重大。

文章使用S3技術(shù)處理，并使用不同模式移植：MDA-MB-231細(xì)胞直接移植到乳腺脂肪墊而MCF7細(xì)胞被移植到單一的脂肪墊中。受體小鼠的免疫狀態(tài)也不同：普通小鼠用于MCF7移植，而SCID小鼠用于MDA-MB-231移植。

對比在體外培養(yǎng)的細(xì)胞，MCF7細(xì)胞在異種移植的情況下2142個基因上調(diào)，1564個基因表達(dá)下調(diào)；而異種移植的MDA-MB-231細(xì)胞中1456個基因上調(diào)，897個基因表達(dá)下調(diào)。比較異種移植后MCF7和MDA-MB-23細(xì)胞中分別上調(diào)的2142和1456個上調(diào)基因，顯示只有324個基因在兩種細(xì)胞類型中都上調(diào)，131個基因表達(dá)下調(diào)，表明被異種移植后兩個細(xì)胞系截然不同的適應(yīng)需求。MCF7和MDA-MB-231細(xì)胞的差異反應(yīng)可能不僅受細(xì)胞系移植的影響，也受兩個細(xì)胞類型不同移植技術(shù)的影響（MDA-MB-231細(xì)胞直接移植到乳腺脂肪墊而MCF7細(xì)胞被移植到單一的脂肪墊）。

此外，受體小鼠的免疫狀態(tài)也是不同的：用于MCF7移植的是普通小鼠，雖然缺乏T細(xì)胞，但保留B細(xì)胞和NK細(xì)胞；而MDA-MB-231細(xì)胞的異種移植在SCID（重癥聯(lián)合免疫缺陷）的小鼠，沒有T細(xì)胞和B細(xì)胞但保留NK細(xì)胞。雖然移植的起源細(xì)胞是合理的，移植技術(shù)和小鼠的免疫狀態(tài)對腫瘤轉(zhuǎn)錄組產(chǎn)生很大差異，而這些參數(shù)的精確性要由S3技術(shù)進(jìn)一步研究探索。

基質(zhì)對異種移植MCF7或MDA-MB-231細(xì)胞的反映也顯著不同，相比MDA-MB-231，MCF7中確定了4394個基因上調(diào)，743個基因表達(dá)下調(diào)。PCA顯示，MCF7基質(zhì)中的全基因組轉(zhuǎn)錄組在MDA-MB-231 和未移植的基質(zhì)轉(zhuǎn)錄組中起媒介作用，這與基礎(chǔ)形態(tài)的MDA-MB-231細(xì)胞系更有活性這一事實一致。此外還發(fā)現(xiàn)，MCF7和MDA-MB-231周圍的基質(zhì)中的上調(diào)基因中包括參與細(xì)胞因子反應(yīng)以及一些所謂普遍基質(zhì)標(biāo)記的基因，而MCF7基質(zhì)涉及染色質(zhì)重塑的基因也被富集。

總之，從共同培養(yǎng)的細(xì)胞數(shù)據(jù)和異種移植實驗表明，S3技術(shù)對轉(zhuǎn)錄組變化的報告將為基于在體外或有機(jī)體內(nèi)混合物種細(xì)胞相互作用的轉(zhuǎn)錄組變化實驗提供新的見解。

原文索引：

Indira V.Chivukula, et al., Decoding breast cancer tissue–stroma interactions using species-specificsequencing, breast cancer research (2015) 17:109.